Độc tính cấp là gì? Các công bố khoa học về Độc tính cấp

Liệu pháp tế bào T CAR CD19 đạt được mức độ thuyên giảm hoàn toàn ở 88% trong số 16 bệnh nhân người lớn mắc bệnh bạch cầu lympho cấp tính tái phát hoặc kháng trị.

MỤC ĐÍCH: So sánh tỷ lệ đáp ứng, các chỉ số hiệu quả và hồ sơ độc tính của capecitabine dạng uống với fluorouracil cộng leucovorin (5-FU/LV) tiêm tĩnh mạch nhanh như là phương pháp điều trị đầu tiên ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP: Chúng tôi tiến hành ngẫu nhiên hóa 605 bệnh nhân để điều trị bằng capecitabine dạng uống trong 14 ngày mỗi 3 tuần hoặc bằng 5-FU/LV tiêm nhanh hàng ngày trong 5 ngày theo chu kỳ 4 tuần.

KẾT QUẢ: Tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan tổng thể của tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa trong nhóm capecitabine (24,8%) cao hơn đáng kể so với nhóm 5-FU/LV (15,5%; P = .005). Trong nhóm capecitabine và 5-FU/LV, thời gian trung vị để bệnh tiến triển là 4,3 tháng và 4,7 tháng (log-rank P = .72), thời gian trung vị thất bại điều trị là 4,1 tháng và 3,1 tháng (P = .19), và thời gian sống thêm trung vị là 12,5 tháng và 13,3 tháng (P = .974), tương ứng. Capecitabine, so với điều trị bolus 5-FU/LV, tạo ra tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng, buồn nôn và rụng tóc thấp hơn rõ rệt (P < .0002). Bệnh nhân điều trị bằng capecitabine cũng thể hiện tỷ lệ mắc viêm niêm mạc miệng cấp 3/4 và giảm bạch cầu hạt cấp 3/4 thấp hơn (P < .0001) dẫn đến sốt bạch cầu hạt/ nhiễm khuẩn thấp hơn đáng kể. Hội chứng tay chân cấp 3 (P < .00001) và tăng bilirubin cấp 3/4 là những độc tính duy nhất liên quan đến capecitabine thường xuyên hơn so với điều trị 5-FU/LV.

KẾT LUẬN: Capecitabine dạng uống có hiệu quả cao hơn so với 5-FU/LV trong việc khởi phát đáp ứng khối u khách quan. Thời gian bệnh tiến triển và sống còn ít nhất cũng tương đương giữa capecitabine với nhóm 5-FU/LV. Capecitabine cũng cho thấy những lợi ích lâm sàng đáng kể về khả năng dung nạp so với bolus 5-FU/LV.

Klebsiella pneumoniae đang nhanh chóng trở nên không thể điều trị bằng cách sử dụng các loại kháng sinh hàng đầu. Điều này đặc biệt gây phiền toái trong các bệnh viện, nơi nó gây ra một loạt các nhiễm khuẩn cấp tính. Để tiếp cận việc kiểm soát vi khuẩn này, đầu tiên chúng ta cần xác định đó là gì và nó biến đổi di truyền như thế nào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định các chuỗi DNA của các mẫu K. pneumoniae trên toàn thế giới và trình bày một phân tích chi tiết về các dữ liệu này. Chúng tôi cho thấy có một phổ rộng về sự đa dạng, bao gồm sự biến đổi trong các chuỗi được chia sẻ và sự thu được và mất đi của toàn bộ gen. Sử dụng bản thiết kế chi tiết này, chúng tôi cho thấy có sự kết hợp chưa được công nhận giữa sự sở hữu các hồ sơ gen cụ thể liên quan đến độc lực và kháng thuốc kháng sinh và các kết cục bệnh khác nhau được thấy ở K. pneumoniae.

Tóm tắt: Khi tiếp xúc với tế bào hạt tiểu não nuôi cấy với 100 µM glutamat kết hợp glycine trong điều kiện không có Mg²⁺, sự tải canxi của ty thể tại chỗ xảy ra dẫn đến tính độc kích thích, được chứng minh bằng sự sụp đổ của tỷ lệ ATP/ADP của tế bào, sự mất điều hòa Ca²⁺ trong tế bào chất (không duy trì được nồng độ Ca²⁺ tự do ổn định trong tế bào chất) và khả năng chết tế bào lan rộng. Sự mất điều hòa Ca²⁺ do glutamat gây ra tăng cao khi có sự hiện diện của chất ức chế chuỗi hô hấp ti thể, rotenone. Tế bào được duy trì bởi ATP từ glycolysis, tức là có sự hiện diện của chất ức chế tổng hợp ATP của ti thể, oligomycin, vẫn tồn tại được trong vài giờ nhưng vẫn dễ bị hại bởi glutamat; do đó, sự gián đoạn tổng hợp ATP từ ti thể không phải là bước cần thiết trong tính độc kích thích của glutamat. Ngược lại, sự kết hợp giữa rotenone (hoặc antimycin A) và oligomycin, làm sụp đổ điện thế màng ti thể, ngăn chặn vận chuyển Ca²⁺ của ti thể, cho phép các tế bào tiếp xúc với glutamat duy trì được tỷ lệ ATP/ADP cao trong khi tích lũy ít ⁴⁵Ca²⁺ và duy trì nồng độ Ca²⁺ tự do thấp trong tế bào chất, được đánh giá bằng fura-2. Kết luận rằng sự tích lũy Ca²⁺ ở ty thể là trung gian cần thiết trong tính độc kích thích của glutamat, trong khi dòng Ca²⁺ giảm vào các tế bào có ty thể đã khử cực có thể phản ánh sự ức chế ngược của thụ thể NMDA qua trung gian tích lũy Ca²⁺ tại một vi vùng tiếp cận được của ti thể.

Arsenic trioxide, khi được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ, đã chứng minh được hiệu quả trong việc gây ra sự thuyên giảm phân tử ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp (APL). Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu về kết quả lâu dài khi sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ trong điều trị các trường hợp mới chẩn đoán APL. Từ tháng 1 năm 1998 đến tháng 12 năm 2004, 72 trường hợp mới được chẩn đoán APL được điều trị với một quy trình sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ tại trung tâm của chúng tôi. Thuyên giảm huyết học hoàn toàn đạt được ở 86.1% số bệnh nhân. Với thời gian theo dõi trung bình 25 tháng (khoảng: 8-92 tháng), ước tính Kaplan-Meier trong 3 năm của EFS, DFS và OS lần lượt là 74.87% ± 5.6%, 87.21% ± 4.93%, và 86.11% ± 4.08%. Những bệnh nhân được chẩn đoán với chỉ số bạch cầu (WBC) dưới 5 × 10^9/L và số lượng tiểu cầu cao hơn 20 × 10^9/L (n = 22 [30.6%]) có tiên lượng rất tốt với chế độ điều trị này (EFS, OS và DFS là 100%). Phần lớn, hồ sơ độc tính của chế độ điều trị là nhẹ và có thể đảo ngược. Sau khi gây thuyên giảm, chế độ điều trị này được thực hiện trên cơ sở ngoại trú. Sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ như trong loạt nghiên cứu này trong việc quản lý các trường hợp mới chẩn đoán APL liên quan với các đáp ứng so sánh được với các chế độ hóa trị liệu truyền thống. Hơn nữa, chế độ này ít độc tính và có thể được thực hiện trên cơ sở ngoại trú sau khi gây thuyên giảm.

<b><i>Bối cảnh:</i></b> Tổn thương gan do thuốc là một vấn đề lâm sàng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng. Nhiều loại thuốc có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và suy gan cấp ở liều điều trị trong một số ít bệnh nhân (<1:10.000). Tổn thương gan do thuốc cá biệt này, hiện không thể dự đoán trong các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng, dường như phụ thuộc vào độ nhạy cảm cá nhân và khả năng không thể thích ứng với căng thẳng tế bào do một loại thuốc cụ thể gây ra. Ngược lại với tổn thương gan do thuốc cá biệt, các thuốc có độc tính gan phụ thuộc liều thường được phát hiện trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và không được đưa ra thị trường. Một ngoại lệ đáng chú ý là acetaminophen (APAP, paracetamol), là một loại thuốc an toàn ở liều điều trị nhưng có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và suy gan cấp sau khi quá liều cố ý hoặc không cố ý. <b><i>Thông điệp chính:</i></b> Quá liều APAP là nguyên nhân gây ra nhiều trường hợp suy gan cấp ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh hơn tất cả các nguyên nhân khác cộng lại. Vì quá liều APAP ở chuột là một mô hình cho bệnh sinh của con người, đã có những tiến bộ đáng kể trong thập kỷ qua để hiểu về các cơ chế chết tế bào, tổn thương gan và hồi phục. Gần đây, các chứng cứ nổi lên dựa trên phân tích sinh học đánh dấu cơ chế ở bệnh nhân và nghiên cứu về chết tế bào ở tế bào gan người gợi ý rằng hầu hết các cơ chế phát hiện ở chuột cũng áp dụng cho bệnh nhân. Sự phát triển nhanh chóng của N-acetylcysteine như một thuốc giải độc chống lại quá liều APAP được dựa trên sự hiểu biết sớm về độc tính của APAP ở chuột. Tuy nhiên, mặc dù hiệu quả của N-acetylcysteine ở những bệnh nhân đến sớm sau khi quá liều APAP, vẫn cần phát triển các chiến lược can thiệp cho những bệnh nhân đến muộn. <b><i>Kết luận:</i></b> Những thách thức liên quan đến độc tính của APAP là hiểu rõ hơn về các cơ chế chết tế bào để hạn chế tổn thương gan và ngăn ngừa suy gan cấp, cũng như phát triển các dấu ấn sinh học dự đoán tốt hơn ai có nguy cơ phát triển suy gan cấp với kết quả kém càng sớm càng tốt.

Giới thiệu. Capecitabine (Xeloda®) là một tiền thuốc của 5-fluorouracil (5-FU), được sử dụng dưới dạng thuốc uống. Hội chứng bàn tay-bàn chân (HFS) đã chứng tỏ là một độc tính lâu dài giới hạn liều của capecitabine, dẫn đến tình trạng bệnh lý đáng kể cho bệnh nhân nhận loại thuốc này. Mục tiêu của bài viết này là định nghĩa bệnh sinh, các yếu tố nguy cơ, tỷ lệ mắc và quản lý HFS do capecitabine gây ra.

Phương pháp. Tài liệu cho bài viết này được thu thập từ các cơ sở dữ liệu sau: PubMed, CINAHL, và các hội nghị của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) trong giai đoạn 1995-2006. Các thuật ngữ chính được sử dụng trong tìm kiếm bao gồm: hội chứng bàn tay-bàn chân, erythrodysesthesia lòng bàn tay-lòng bàn chân, capecitabine, Xeloda®, ung thư đại trực tràng và ung thư vú di căn.

Kết quả. HFS liên quan đến capecitabine là một độc tính nghiêm trọng có thể giới hạn liều. Tỷ lệ độc tính cấp 3/4 là rất đáng kể và tạo ra nhu cầu phải giảm liều và/hoặc tạm dừng liệu pháp capecitabine. Các liệu pháp liên quan đến thuốc đã được nghiên cứu bao gồm kem dưỡng ẩm tại chỗ và kem, corticosteroid toàn thân và tại chỗ, miếng dán nicotine, vitamin E, pyridoxine và ức chế COX-2. Tuy nhiên, do thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát với các liệu pháp này, phương pháp điều trị chính hiện tại cho việc quản lý độc tính này là tạm dừng liệu pháp và, nếu cần, giảm liều.

Kết luận. Tạm dừng điều trị hoặc giảm liều vẫn là hai phương pháp duy nhất được chứng minh là có hiệu quả trong việc quản lý HFS, nhưng các biện pháp hỗ trợ để giảm đau và khó chịu cùng ngăn ngừa nhiễm trùng thứ cấp cũng rất quan trọng. Nhiều chiến lược phòng ngừa và điều trị khác đã được nghiên cứu, với pyridoxine và ức chế COX-2 được cho là hứa hẹn nhất trong các báo cáo trường hợp và nghiên cứu hồi cứu; do đó, cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát để chứng minh hiệu quả của chúng.

Chuột cống Wistar đã được tiếp xúc qua mũi với bụi oxit sắt kích thước sắc tố (Fe₃O₄, magnetite) trong một nghiên cứu hít thở bán cấp kéo dài 13 tuần theo hướng dẫn thử nghiệm của OECD TG#413 và GD#39. Một nghiên cứu thí điểm kéo dài 4 tuần với thời gian sau khi tiếp xúc là 6 tháng đã làm cơ sở để xác thực các phương pháp mô hình động học được sử dụng để thiết kế nghiên cứu bán cấp. Các phân tích động học thực hiện trong thời gian sau tiếp xúc đã cho thấy sự giảm đi trong khả năng thanh thải hạt và viêm phổi xảy ra ở mức độ tiếp xúc tích lũy vượt quá ngưỡng quá tải phổi. Động vật đã được tiếp xúc 6 giờ mỗi ngày, năm ngày một tuần trong 13 tuần liên tiếp với nồng độ thực tế là 0, 4.7, 16.6 và 52.1 mg m⁻³ (đường kính trung bình động học khối lượng ≈1.3 μm, độ lệch chuẩn hình học = 2). Việc tiếp xúc với bụi oxit sắt được dung nạp mà không có trường hợp tử vong, thay đổi đáng kể về trọng lượng cơ thể, tiêu thụ thực phẩm và nước hoặc độc tính toàn thân. Mặc dù bệnh lý lâm sàng tổng quát và phân tích nước tiểu không có gì nổi bật, tế bào học đã cho thấy những thay đổi có ý nghĩa độc tố không rõ ràng (tăng nhẹ số lượng bạch cầu trung tính trong máu ngoại vi). Sự gia tăng bạch cầu trung tính trong rửa phế quản phế nang (BAL) dường như là điểm cuối nhạy cảm nhất của nghiên cứu. Giải phẫu bệnh cho thấy các phản ứng đối với sự lắng đọng hạt trong đường hô hấp trên (tăng sinh tế bào hình ống và/hoặc chuyển sản tế bào, các globule ưa eosin trong niêm mạc mũi) và đường hô hấp dưới (các thay đổi viêm trong vùng phế quản). Những thay đổi nhất quán cho thấy viêm phổi đã được chứng minh qua BAL, giải phẫu bệnh, tăng trọng lượng phổi và hạch bạch huyết liên quan đến phổi (LALN) ở 16.6 và 52.1 mg m⁻³. Tăng các sợi collagen trong vách ngăn đã được ghi nhận ở 52.1 mg m⁻³. Sự di chuyển của hạt vào LALN đã xảy ra ở mức độ tiếp xúc gây viêm phổi. Tóm lại, động học giữ lại của oxit sắt phản ánh động học của các hạt khó tan. Mức độ không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) và giới hạn tin cậy dưới 95% trên nồng độ chuẩn (BMCL) thu được thông qua phân tích chuẩn là 4.7 và 4.4 mg m⁻³, tương ứng, và hỗ trợ một mức độ tiếp xúc nghề nghiệp mãn tính điều chỉnh theo thời gian (OEL) là 2 mg m⁻³ (phân đoạn phế nang). Bản quyền © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.