Độc tính cấp là gì? Các công bố khoa học về Độc tính cấp

Độc tính cấp (acute toxicity) là khả năng của một chất gây hại cho con người hoặc động vật trong một khoảng thời gian ngắn sau khi tiếp xúc với chất đó. Độc tín...

Độc tính cấp (acute toxicity) là khả năng của một chất gây hại cho con người hoặc động vật trong một khoảng thời gian ngắn sau khi tiếp xúc với chất đó. Độc tính cấp được đánh giá thông qua các phản ứng hoặc tác động gây ra bởi chất độc lên cơ thể như tác động lên hệ thần kinh, hô hấp, tiêu hóa, tim mạch, thận và gan, gây cháy nổ hoặc gây ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất. Độc tính cấp thường được xác định thông qua việc thử nghiệm trên động vật hoặc dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu và báo cáo khoa học có liên quan.
Độc tính cấp được định nghĩa dựa trên khả năng gây tử vong hoặc sự xuất hiện của các phản ứng phụ nghiêm trọng trong một khoảng thời gian ngắn sau khi tiếp xúc với chất độc. Các phản ứng phụ có thể bao gồm việc gây mất ý thức, co giật, hô hấp bị suy giảm đáng kể, rối loạn tim mạch, suy thận, hoặc cháy nổ.

Để đánh giá độc tính cấp của một chất, thường sử dụng các phương pháp thử nghiệm trên động vật như chuột, thỏ hoặc chuột cống. Các nghiên cứu sẽ quan sát và ghi nhận các biểu hiện lâm sàng, sự thay đổi sinh hóa và các thay đổi cấu trúc tế bào, sau đó xác định liều lượng gây tử vong hoặc gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng.

Các kiểu độc tính cấp bao gồm:

1. Độc tính cấp I: Chất độc gây tử vong hoặc gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng ở nồng độ rất thấp. Ví dụ: các chất độc mạnh như cyanua, acid sulfuric.

2. Độc tính cấp II: Chất độc gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng ở nồng độ trung bình. Ví dụ: một số thuốc trừ sâu, một số hợp chất hóa học công nghiệp.

3. Độc tính cấp III: Chất độc gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng ở nồng độ tương đối cao. Ví dụ: một số hợp chất hữu cơ phổ biến.

Thông tin về độc tính cấp của các chất được sử dụng để đánh giá và phân loại các chất độc trong công nghệ hóa học, y học và quản lý chất độc trong môi trường.
Các phân loại và cách đánh giá độc tính cấp được thực hiện thông qua các bài thử nghiệm trên động vật hoặc trực tiếp trên con người. Dưới đây là một số phương pháp đánh giá độc tính cấp phổ biến:

1. LD50: Phương pháp này đo liều lượng gây tử vong cho 50% con vật nghiên cứu sau khi tiếp xúc với chất độc. LD50 được đo bằng cách quan sát số lượng con vật chết sau khi tiếp xúc với các liều lượng khác nhau của chất độc. LD50 càng thấp, chất độc càng có hiệu lực cấp.

2. LC50: Tương tự như LD50, nhưng phương pháp này được sử dụng để đo liều lượng gây tử vong cho 50% động vật nghiên cứu trong môi trường nước, thường được sử dụng để đo độc tính của các chất độc trong nước.

3. Đánh giá các chỉ số sinh lý và sinh hóa: Đánh giá các chỉ số sinh lý và sinh hóa của con vật sau khi tiếp xúc với chất độc, bao gồm sự thay đổi nồng độ enzym, sự tăng hoặc giảm protein, acid xơ và các chỉ số khác. Các thay đổi này có thể phản ánh mức độ độc tính của chất độc.

4. Đánh giá các tác động lên hệ thống cơ thể: Đánh giá các tác động của chất độc lên các hệ thống trong cơ thể như hệ thần kinh, tuyến giáp, tim mạch, tiêu hóa và hô hấp. Các biểu hiện như co giật, suy tim, suy thận và khói thở có thể chỉ ra mức độ độc tính cấp của chất độc.

Các kết quả từ các phương pháp đánh giá trên cung cấp thông tin quan trọng để xác định độc tính cấp của chất độc và phân loại chúng theo mức độ nguy hiểm. Việc xác định độc tính cấp của chất độc rất quan trọng để đưa ra các biện pháp bảo vệ sức khỏe con người và môi trường khỏi sự tiếp xúc với chất độc và để đề xuất quy định và hướng dẫn an toàn về sử dụng các chất này.

Danh sách công bố khoa học về chủ đề "độc tính cấp":

So sánh capecitabine dạng uống với fluorouracil cộng leucovorin tiêm tĩnh mạch như là phương pháp điều trị đầu tiên cho 605 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn: Kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III
American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Tập 19 Số 8 - Trang 2282-2292 - 2001
MỤC ĐÍCH: So sánh tỷ lệ đáp ứng, các chỉ số hiệu quả và hồ sơ độc tính của capecitabine dạng uống với fluorouracil cộng leucovorin (5-FU/LV) tiêm tĩnh mạch nhanh như là phương pháp điều trị đầu tiên ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP: Chúng tôi tiến hành ngẫu nhiên hóa 605 bệnh nhân để điều trị bằng capecitabine dạng uống trong 14 ngày mỗi 3 tuần hoặc bằng 5-FU/LV tiêm nhanh hàng ngày trong 5 ngày theo chu kỳ 4 tuần. KẾT QUẢ: Tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan tổng thể của tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa trong nhóm capecitabine (24,8%) cao hơn đáng kể so với nhóm 5-FU/LV (15,5%; P = .005). Trong nhóm capecitabine và 5-FU/LV, thời gian trung vị để bệnh tiến triển là 4,3 tháng và 4,7 tháng (log-rank P = .72), thời gian trung vị thất bại điều trị là 4,1 tháng và 3,1 tháng (P = .19), và thời gian sống thêm trung vị là 12,5 tháng và 13,3 tháng (P = .974), tương ứng. Capecitabine, so với điều trị bolus 5-FU/LV, tạo ra tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng, buồn nôn và rụng tóc thấp hơn rõ rệt (P < .0002). Bệnh nhân điều trị bằng capecitabine cũng thể hiện tỷ lệ mắc viêm niêm mạc miệng cấp 3/4 và giảm bạch cầu hạt cấp 3/4 thấp hơn (P < .0001) dẫn đến sốt bạch cầu hạt/ nhiễm khuẩn thấp hơn đáng kể. Hội chứng tay chân cấp 3 (P < .00001) và tăng bilirubin cấp 3/4 là những độc tính duy nhất liên quan đến capecitabine thường xuyên hơn so với điều trị 5-FU/LV. KẾT LUẬN: Capecitabine dạng uống có hiệu quả cao hơn so với 5-FU/LV trong việc khởi phát đáp ứng khối u khách quan. Thời gian bệnh tiến triển và sống còn ít nhất cũng tương đương giữa capecitabine với nhóm 5-FU/LV. Capecitabine cũng cho thấy những lợi ích lâm sàng đáng kể về khả năng dung nạp so với bolus 5-FU/LV.
#capecitabine #5-FU/LV #ung thư đại trực tràng di căn #nghiên cứu ngẫu nhiên #đáp ứng khối u #hồ sơ độc tính
Phân tích bộ gen về đa dạng, cấu trúc quần thể, độc lực và kháng kháng sinh trong Klebsiella pneumoniae, một mối đe dọa cấp bách đối với y tế công cộng
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - Tập 112 Số 27 - 2015
Tầm quan trọng Klebsiella pneumoniae đang nhanh chóng trở nên không thể điều trị bằng cách sử dụng các loại kháng sinh hàng đầu. Điều này đặc biệt gây phiền toái trong các bệnh viện, nơi nó gây ra một loạt các nhiễm khuẩn cấp tính. Để tiếp cận việc kiểm soát vi khuẩn này, đầu tiên chúng ta cần xác định đó là gì và nó biến đổi di truyền như thế nào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định các chuỗi DNA của các mẫu K. pneumoniae trên toàn thế giới và trình bày một phân tích chi tiết về các dữ liệu này. Chúng tôi cho thấy có một phổ rộng về sự đa dạng, bao gồm sự biến đổi trong các chuỗi được chia sẻ và sự thu được và mất đi của toàn bộ gen. Sử dụng bản thiết kế chi tiết này, chúng tôi cho thấy có sự kết hợp chưa được công nhận giữa sự sở hữu các hồ sơ gen cụ thể liên quan đến độc lực và kháng thuốc kháng sinh và các kết cục bệnh khác nhau được thấy ở K. pneumoniae.
#Klebsiella pneumoniae #đa dạng bộ gen #cấu trúc quần thể #độc lực #kháng thuốc kháng sinh #y tế công cộng #bệnh viện #nhiễm khuẩn cấp tính #gen di truyền #phân tích bộ gen #hồ sơ gen #kết cục bệnh.
Dự đoán cơ chế tác động độc hại từ cấu trúc hóa học: Độc tính cấp ở cá cá đầu đàn (<i>Pimephales promelas</i>)
Environmental Toxicology and Chemistry - Tập 16 Số 5 - Trang 948-967 - 1997
Trong lĩnh vực độc học thủy sinh, các mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt động (QSAR) đã phát triển như những mô hình khoa học có uy tín cho việc dự báo độc tính của hóa chất khi chỉ có ít hoặc không có dữ liệu thực nghiệm. Trong những năm gần đây, quá trình phát triển và ứng dụng QSAR đã có sự tiến triển từ quan điểm về lớp hóa chất sang một hướng nhất quán hơn với các giả định về cơ chế tác động độc hại. Mục tiêu của nghiên cứu này là phát triển các quy trình liên quan đến cơ chế tác động độc hại cấp ở cá đầu đàn (Pimephales promelas) với các cấu trúc và tính chất hóa học. Một cơ sở dữ liệu được phát triển dựa vào thực nghiệm cho các cấu trúc hóa học đa dạng về độc tính cấp và những cơ chế tác động độc hại tương ứng thông qua các nghiên cứu tác động độc hại phối hợp, thiết lập hồ sơ động học độc, và sự diễn giải hành vi và phản ứng liều của các thử nghiệm LC50 kéo dài 96 giờ. Sử dụng kết quả từ những nỗ lực này, cùng với các nguyên tắc trong tài liệu độc học, khoảng 600 hóa chất được phân loại là chất gây tê (ba nhóm riêng biệt), chất làm mất liên kết của phosphor hoá oxy hóa, chất ức chế hô hấp, chất điện ly/điện ly trước, chất ức chế acetylcholinesterase, hoặc chất gây co giật hệ thần kinh trung ương. Sử dụng tập dữ liệu này, một hệ thống chuyên gia dựa trên máy tính đã được thiết lập, trong đó các cấu trúc hóa học được liên kết với các cơ chế tác động độc hại có khả năng xảy ra và, khi có, các QSAR tương ứng.
Ty thể, Điều Hoà Canxi, và Tính Độc Kích Thích Cấp Tính của Glutamat trong Tế Bào Hạt Tiểu Não Nuôi Cấy
Journal of Neurochemistry - Tập 67 Số 6 - Trang 2282-2291 - 1996
Tóm tắt: Khi tiếp xúc với tế bào hạt tiểu não nuôi cấy với 100 µM glutamat kết hợp glycine trong điều kiện không có Mg2+, sự tải canxi của ty thể tại chỗ xảy ra dẫn đến tính độc kích thích, được chứng minh bằng sự sụp đổ của tỷ lệ ATP/ADP của tế bào, sự mất điều hòa Ca2+ trong tế bào chất (không duy trì được nồng độ Ca2+ tự do ổn định trong tế bào chất) và khả năng chết tế bào lan rộng. Sự mất điều hòa Ca2+ do glutamat gây ra tăng cao khi có sự hiện diện của chất ức chế chuỗi hô hấp ti thể, rotenone. Tế bào được duy trì bởi ATP từ glycolysis, tức là có sự hiện diện của chất ức chế tổng hợp ATP của ti thể, oligomycin, vẫn tồn tại được trong vài giờ nhưng vẫn dễ bị hại bởi glutamat; do đó, sự gián đoạn tổng hợp ATP từ ti thể không phải là bước cần thiết trong tính độc kích thích của glutamat. Ngược lại, sự kết hợp giữa rotenone (hoặc antimycin A) và oligomycin, làm sụp đổ điện thế màng ti thể, ngăn chặn vận chuyển Ca2+ của ti thể, cho phép các tế bào tiếp xúc với glutamat duy trì được tỷ lệ ATP/ADP cao trong khi tích lũy ít 45Ca2+ và duy trì nồng độ Ca2+ tự do thấp trong tế bào chất, được đánh giá bằng fura-2. Kết luận rằng sự tích lũy Ca2+ ở ty thể là trung gian cần thiết trong tính độc kích thích của glutamat, trong khi dòng Ca2+ giảm vào các tế bào có ty thể đã khử cực có thể phản ánh sự ức chế ngược của thụ thể NMDA qua trung gian tích lũy Ca2+ tại một vi vùng tiếp cận được của ti thể.
#Glutamat #điều hòa canxi #ty thể #tế bào hạt tiểu não nuôi cấy #độc tính kích thích #chuỗi hô hấp #glycolysis #thụ thể NMDA.
Thành phần arsenic trioxide duy nhất trong điều trị bệnh bạch cầu tủy bào cấp mới chẩn đoán: Điều trị lâu dài với tác dụng phụ tối thiểu
Blood - Tập 107 Số 7 - Trang 2627-2632 - 2006
Tóm tắtArsenic trioxide, khi được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ, đã chứng minh được hiệu quả trong việc gây ra sự thuyên giảm phân tử ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp (APL). Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu về kết quả lâu dài khi sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ trong điều trị các trường hợp mới chẩn đoán APL. Từ tháng 1 năm 1998 đến tháng 12 năm 2004, 72 trường hợp mới được chẩn đoán APL được điều trị với một quy trình sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ tại trung tâm của chúng tôi. Thuyên giảm huyết học hoàn toàn đạt được ở 86.1% số bệnh nhân. Với thời gian theo dõi trung bình 25 tháng (khoảng: 8-92 tháng), ước tính Kaplan-Meier trong 3 năm của EFS, DFS và OS lần lượt là 74.87% ± 5.6%, 87.21% ± 4.93%, và 86.11% ± 4.08%. Những bệnh nhân được chẩn đoán với chỉ số bạch cầu (WBC) dưới 5 × 10^9/L và số lượng tiểu cầu cao hơn 20 × 10^9/L (n = 22 [30.6%]) có tiên lượng rất tốt với chế độ điều trị này (EFS, OS và DFS là 100%). Phần lớn, hồ sơ độc tính của chế độ điều trị là nhẹ và có thể đảo ngược. Sau khi gây thuyên giảm, chế độ điều trị này được thực hiện trên cơ sở ngoại trú. Sử dụng arsenic trioxide đơn lẻ như trong loạt nghiên cứu này trong việc quản lý các trường hợp mới chẩn đoán APL liên quan với các đáp ứng so sánh được với các chế độ hóa trị liệu truyền thống. Hơn nữa, chế độ này ít độc tính và có thể được thực hiện trên cơ sở ngoại trú sau khi gây thuyên giảm.
#arsenic trioxide #bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp #APL #điều trị đơn lẻ #thuyên giảm phân tử #hóa trị liệu #độc tính tối thiểu
KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CỦA CAO HOA TRÀ HOA VÀNG (Camellia flava) TRÊN MÔ HÌNH GÂY TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRÊN CHUỘT NHẮT TRẮNG BẰNG ALLOXAN
Tạp chí Y học Việt Nam - Tập 527 Số 1B - 2023
Mục tiêu: Nghiên cứu khảo sát độc tính cấp và đánh giá tác dụng hạ đường huyết của cao hoa trà hoa vàng (Camellia flava) trên mô hình gây tăng đường huyết ở chuột nhắt trắng cái bằng alloxan (Triton WR1339, 60 mg/kg, i.v.). Đối tượng và phương pháp: Cao đặc được chiết xuất từ hoa trà hoa vàng (THV) Camellia flava (Pitard) Sealy, họ Trà (Theaceae) cung cấp bởi công ty CPĐTTM Trường Dương. Độc tính cấp trên chuột được đánh giá theo hướng dẫn của quyết định 141/QĐ-K2ĐT. Tác dụng hạ đường huyết của cao hoa THV được khảo sát trên mô hình chuột nhắt trắng cái gây tăng đường huyết bằng alloxan tiêm tĩnh mạch (IV). Các chuột sau khi tiêm alloxan liều 60 mg/kg có chỉ số đường huyết ≥ 200 mg/dL được chia ngẫu nhiên vào 7 nhóm, bao gồm: nhóm sinh lý, nhóm bệnh, nhóm chứng dương và 4 nhóm điều trị với các liều 0,22; 0,66; 1,09 và 2,19 (g/kg). Kết quả: Các nhóm chuột uống cao chiết hoa THV liều 0,66; 1,09 và 2,19 (g/kg) cho tác dụng hạ đường huyết rõ rệt. Kết luận: Cao chiết hoa THV Camellia flava có tác dụng hạ đường huyết trên mô hình chuột nhắt trắng cái gây tăng đường huyết bằng alloxan.
#đái tháo đường #cao hoa trà hoa vàng Camellia flava #alloxan #chuột nhắt trắng #tiêm tĩnh mạch.
ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH CẤP TÍNH VÀ BÁN MÃN TÍNH CỦA CHIẾT XUẤT ETANOL HÀNH ĐEN (Allium ascalonicum L.) TRÊN CHUỘT SWISS ALBINO
Hành đen, sản phẩm mới chế biến từ hành tím (Allium ascalonicum L.), có nhiều đặc tính dược lý và sinh học. Trong hành đen chứa terpenoid, saponin, tannins và các hợp chất phenolic thể hiện tính kháng sinh và khả năng chống lại tế bào ung thư. Trong nghiên cứu này, độc tính của chiết xuất ethanol hành đen (EtAA) đã được khảo sát. Trong thử nghiệm độc tính cấp tính, những con chuột được sử dụng EtAA (1000, 3000, 5000 và 7000 mg/kg) liên tục trong 7 ngày và theo dõi đến ngày thứ 14. Thử nghiệm độc tính mãn tính, chuột liên tục được sử dụng EtAA (100, 200, 300 và 400 mg/kg) trong 12 tuần. Trong khi đó động vật đối chứng được cho uống nước cất. Trọng lượng cơ thể, lượng thức ăn và nước tiêu thụ của con vật được theo dõi hàng ngày. Ngoài ra, các thông số sinh hóa máu, huyết học, trọng lượng cơ thể và mô bệnh học nội tạng của chúng đều được đo tại các thời điểm quan sát cụ thể. Kết quả của thử nghiệm độc tính cấp tính và bán mãn tính không ghi nhận bất cứ trường hợp tử vong nào. EtAA không gây ra bất thường đáng kể về các thông số sinh lý hoặc thay đổi bệnh lý ở các cơ quan của chuột. EtAA an toàn ở các liều lượng đã nghiên cứu và không gây độc cấp tính hoặc mãn tính trên các mô hình động vật.
#EtAA #Allium ascalonicum L. #black shallot #acute toxicity #sub-chronic toxicity
Nghiên cứu độc tính bán cấp của gel nano Berberin trên cận lâm sàng và giải phẫu bệnh ở chuột cống trắng.
Berberin được phân lập từ cây Coscinium fenestratum và một số cây trong họ Ranunculaceae có tác dụng chữa vết thương do bỏng. Nghiên cứu xác định độc tính bán cấp tính của gel nano Berberine do Bệnh viện Bỏng Quốc gia sản xuất qua đường uống ở chuột cống trắng; theo mô hình của OECD 423, 2008. Tiến hành trên 30 con chuột, chia thành 3 nhóm, nhóm thử liều 1 uống liều 3,5g/1kg/24h, nhóm thử liều 2 uống 10,5g/1kg/24h, nhóm chứng uống nước cất với liều 10,2ml/1kg/24h. Uống các liều liên tục trong 28 ngày. Đánh giá các biến đổi trên cận lâm sàng và giải phẫu bệnh của gan, lách và thận.Kết quả: Không có rối loạn bất thường về xét nghiệm sinh hóa và huyết học. Trên cấu trúc vi thể của gan, lách và thận không gặp hình ảnh tổn thương.Kết luận: Gel nano Berberin an toàn khi cho chuột cống uống trong 28 ngày với liều 3,5g/1kg/24h và 10,5g/1kg/24h.
#Nano Berberin #chuột cống trắng #độc tính bán cấp
Nghiên cứu độc tính bán cấp trên lâm sàng của gel nano Berberin ở chuột cống trắng
Berberin được phân lập từ cây Coscinium fenestratum và một số cây trong họ Ranunculaceae có tác dụng chữa vết thương do bỏng. Nghiên cứu xác định độc tính bán cấp tính trên lâm sàng của gel nano Berberine do Bệnh viện Bỏng quốc gia Lê Hữu Trác sản xuất qua đường uống ở chuột cống trắng.Phương pháp nghiên cứu được thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y tế, OECD. Tiến hành trên 30 con chuột, chia thành 3 nhóm, nhóm thử liều 1 uống liều 3,5g/1kg/24h, nhóm thử liều 2 uống 10,5g/1kg/24h, nhóm chứng uống nước cất với liều 10,2ml/1kg/24h. Uống liều liên tục trong 28 ngày.Kết quả: Không có chuột chết, không có rối loạn bất thường về vận động và tiêu hóa; không có biểu hiện co giật, run, tăng tiết mồ hôi, tím tái.Kết luận: Gel nano Berberin an toàn trên lâm sàng khi cho chuột cống uống trong 28 ngày với liều 3,5g/1kg/24h và 10,5g/1kg/24h.
#Nano Berberin #chuột cống trắng #độc tính bán cấp
ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH CẤP CỦA BÀI THUỐC NGŨ VỊ TIÊU KHÁT THANG TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
Tạp chí Y học Việt Nam - Tập 519 Số 2 - 2022
Đặt vấn đề: Ngũ vị tiêu khát thang (NVTK) là một bài thuốc gia truyền của lương y Trần Văn Thoại – An Giang được đánh giá có tác dụng hạ đường huyết tốt, tuy nhiên vẫn chưa có các nghiên cứu trên thực nghiệm để đánh giá tính an toàn của bài thuốc này. Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá độc tính cấp của bài thuốc Ngũ vị tiêu khát thang trên động vật thực nghiệm. Phương pháp nghiên cứu: Xác định độc tính cấp của thuốc bằng phương pháp Litchfield – Wilcoxon trên chuột nhắt trắng dòng Swiss. Các dấu hiệu nhiễm độc tính cấp của chuột hoặc chuột chết được theo dõi trong 72 giờ sau khi uống cao chiết Ngũ vị tiêu khát thang. Kết quả: cho chuột uống các liều 125g/kg, 175g/kg, 225g/kg, 275g/kg, 325g/kg  và liều tối đa là 375g/kg thể trọng (gấp 26,573 lần liều tương đương liều điều trị đã quy đổi từ liều trên người sang liều trên chuột nhắt trắng) không xác định được LD50 của thuốc. Kết luận: cao lỏng từ bài thuốc Ngũ vị tiêu khát thang không gây độc tính cấp cho chuột nhắt trắng.
#Độc tính cấp #Ngũ vị tiêu khát #Y học cổ truyền #chuột nhắt
Tổng số: 91   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 10